PD-1抗體JS-001臨床前研究數(shù)據(jù)發(fā)表

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君實生物的JS-001是國內(nèi)首個獲批臨床的PD-1抗體。2017年3月，JS-001的臨床前研究數(shù)據(jù)在藥理學期刊Acta Pharmacologica Sinica上發(fā)表，研究內(nèi)容包括PD、PK和免疫原性研究。該研究由北京放射醫(yī)學研究所、軍科正源和君實生物合作完成。

PD-1親和力

通過流式細胞術(shù)測定JS-001與PD-1親和力，EC50=21nM。

阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結(jié)合的IC50分別為3.0nM、3.1nM。

體外活性和藥效研究

體外活性試驗測定JS-001刺激T細胞增殖的能力、刺激T細胞分泌IFN-γ、分泌TNF-α的能力。數(shù)據(jù)表明JS-001體外活性高于相同濃度的Nivolumab。

JS-001與Mouse、Woodchuck（美洲旱獺）PD-1分子不結(jié)合，與人PD-1結(jié)合的EC50=11nm/ml，與食蟹猴PD-1結(jié)合的EC50=38ng/ml。因此，非臨床研究選用食蟹猴為模型動物。

乙肝病毒感染后可以明顯提高PD-1的表達，作為高PD-1表達的動物模型。1mg/kg、10mg/kg給藥JS-001后，可明顯降低PD-1+/CD4+、PD-1+/CD8+ T細胞的表達，并呈劑量相關(guān)性。

藥效通過PD-1受體占用率來檢測，10mg/kg JS-001給藥后PD-1受體占用率可達到100%，而Nivolumab 0.1mg/kg~10mg/kg劑量給藥后，PD-1受體占用率位64-70%，這也預示了JS-001可能具有比Nivolumab更強的效果。

藥代動力學和免疫原性研究

藥代動力學使用24只食蟹猴，每組6只，其中3組但次給藥1mg/kg、10mg/kg、75mg/kg，另外6只重復給藥10mg/kg。連續(xù)給藥時發(fā)現(xiàn)沒有出現(xiàn)藥物積累，部分是由于抗藥抗體（ADA）的作用。

免疫原性研究使用40只食蟹猴，每組10只，劑量分別為0、10、30、100mg/kg。采用BridgingElisa檢測ADA，28天時每組約10%呈ADA陽性，顯示JS-001的免疫原性較低。

劑量選擇方面，食蟹猴10mg/kg相當于人體劑量為2-3mg/kg，這也是Nivolumab和Pembrolizumab的最佳劑量。JS-001一期臨床也報道過最佳劑量為3mg/ml。因此食蟹猴模型研究中，劑量設(shè)計均圍繞最佳劑量10mg/kg。