納米科技如何助力免疫療法

2017年2月4日訊 /生物谷BIOON /——近年來納米技術變得越來越火，在生物醫學領域的應用也越來越多，尤其是在各種疾病的診療中發揮著重要作用，如腫瘤化療、放療及免疫治療、免疫學疾病的干預、疫苗運輸及增效等。在此，小編為大家盤點了納米技術如何助力各種疾病的免疫療法。

【1】Nano Res：納米金顆粒可明顯增強細胞因子抗癌療法的效力

原文：NGR-tagged nano-gold: A new CD13-selective carrier for cytokine delivery to tumors

近日，一項發表于國際雜志Nano Research上的研究報告中，來自米蘭的研究人員通過研究發現，將小型的金顆粒吸附到前沿的細胞因子療法中或許就可以更好地增強療法的作用，相關研究或為開發安全高效的抗癌療法提供了新的思路。機體中的白細胞通常可以制造名為細胞因子的生物信號分子，而且基于細胞因子的抗癌療法往往可以有效治療疾病，但同時也會引發患者出現嚴重的免疫反應，這無疑就限制了療法的使用；為了降低這種不必要的副作用，研究者利用了最新的技術開發出了一種名為NGR-TNF的新型靶向抗癌細胞因子療法。新型療法NGR-TNF可以將細胞因子TNF同肽類NGR進行結合，NGR是一種較短的蛋白編碼片段，其好像信件上的郵編一樣，可以直接指導藥物進入到腫瘤血管中，從而誘發腫瘤損傷，如今研究者已經取得了一些成功，而且NGR-TNF療法目前也已經進入到臨床試驗中來治療因石棉暴露而引發的罕見癌癥。但研究者想更加深入地去進行研究，在這項研究中，他們通過進一步研究發現，將比脊髓灰質炎病毒還要小的金納米顆粒吸附到NGR肽類上或許就可以使得藥物可以更加快速高效地到達腫瘤血管并且引發腫瘤損傷。

研究者Curnis說道，諸如TNF樣的細胞因子非常有潛力成為有效的癌癥療法，但因其需要較高濃度才能夠殺滅癌細胞，因此其常常會損傷健康的細胞，這就意味著TNF當前僅能用于治療那些四肢患肉瘤的患者，而且其不能進行全身性的使用。我們發現，基于NGR-TNF-金納米顆粒的新型療法，即使較低劑量使用也會減緩腫瘤的生長，而且并不會引發不必要的毒性反應，這就表明，NGR標記的金納米顆粒或許有潛力被系統性地用于低劑量的細胞因子療法中，而且并不會產生相應的副作用。人類機體對于純金耐受性良好，尤其是具有特殊的不反應特性使金已經成為幾個世紀以來在多種醫療研究領域使用最為廣泛的物質，從天花治療到牙齒填充物，納米醫學的研究人員同樣是利用了黃金的天然特性，但本文研究中研究者首次將納米醫學同癌癥靶向療法相結合進行疾病的治療。研究者認為，這種納米藥物的配方或許是第二代的NGR-TNF，下一步他們將對此進行再度優化，他們需要改善藥物的化學穩定性并且簡化其制造過程，研究者希望可以盡快將改善后的藥物應用于人類臨床試驗中。

【2】Nanoscale：新型納米疫苗可增強癌癥免疫療法的效應 降低副作用

原文：DNA–inorganic hybrid nanovaccine for cancer immunotherapy

最近，一項刊登于國際雜志Nanoscale上的研究報告中，來自美國國家生物醫學成像和生物工程研究所的研究人員通過研究開發出了一種新型納米疫苗，其可以幫助開發出治療癌癥免疫療法的新方法而且降低療法的副作用；這種納米疫苗可以有效運輸特殊的DNA序列至免疫細胞中，這種來源于細菌DNA中的序列可以被用來誘發機體的免疫反應，同時該疫苗還可以保護機體中的DNA免于被破壞。本文中，研究者通過研究開發了一種“DNA無機雜交納米疫苗”（hNVs）；為了確定hNVs疫苗在小鼠免疫細胞中的行為，研究者將熒光分子摻入到免疫細胞中以便可以觀察其行為，他們發現，hNVs可以直接被兩種不同類型的免疫細胞所攝入，同時其還會誘導免疫細胞激活。隨后研究者對黑色素瘤小鼠進行研究，他們將hNVs或CpG分子注射到小鼠機體中，相比CpG分子而言，hNVs在腫瘤環境中停留的時間較長，當間隔6天分別注射后，hNVs就可以對小鼠機體的腫瘤有著明顯的抑制作用，在療法37天后接受hNVs疫苗的小鼠中有五分之二都存活了下來，而接受CpG的小鼠沒有一只存活下來。此外，除了CpGs誘導的免疫反應外，hNVs還會通過降低從腫瘤中滲入到血液中CpG的水平，來減少和CpG注射相關的副作用；研究者指出，hNVs的另外一個優勢就是其可以穩定CpGs以便在儲存和運輸過程中CpGs并不需要冷藏。

【3】Nat Commun：基于納米顆粒的組合免疫療法對致命性癌癥發起三重打擊

原文：Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy

在過去幾年，調動人體免疫系統抵抗疾病的癌癥療法已讓人們產生大量興趣。一種被稱作檢查點阻斷的免疫療法特別是有希望的。不過，盡管檢查點阻斷已取得一些顯著的成功，但是這種療法對一些最為致命的腫瘤幾乎沒有什么效果。在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學的研究人員開發出一種獨創性的方法來促進檢查點阻斷發揮出更為強大的作用。這種療法為有效地治療結腸癌和肺癌等難治的轉移性癌癥提供希望，相關研究結果于2016年8月17日在線發表在Nature Communications期刊上。

檢查點阻斷療法通過干擾癌癥關閉人體免疫反應的能力來發揮作用。當癌細胞首先產生時，人體能夠將它們識別為外源性的，從而觸發T細胞攻擊和消滅它們。但是當惡性腫瘤細胞增殖和形成腫瘤時，它們釋放抑制免疫系統的生化信號，因而T細胞不再正確地發揮功能。Lin和和作者們發明的這種療法是包含在納米顆粒中的藥物混合物。這些納米顆粒是由鋅和一種廣泛用來抵抗晚期轉移性結腸癌的被稱作奧沙利鉑的藥物自我組裝形成的。一種被稱作焦脂質（pyrolipid）的光敏試劑形成納米顆粒的外層。當光照射這種焦脂質外層時，它產生能夠殺死癌癥的分子。它也激活能夠識別癌細胞的T細胞，因此這些納米顆粒能夠發起三重拳擊。當一起使用時，這些納米顆粒與一種檢查點阻斷試劑消滅小鼠體內的腫瘤，即便這些腫瘤已被廣泛地分隔開，而且其中的一種腫瘤之前并未接受治療。研究人員將一種檢查點阻斷試劑注射到含有在體內不同地方生長的兩種腫瘤的小鼠腹部中，然后將這些納米顆粒注射到它們的尾靜脈中。他們用光線照射這兩種腫瘤中的第一種來激活焦脂質，而第二種腫瘤并未接受光線照射。接受光線照射的第一種腫瘤正如期待中的那樣消失了。但是，引人注目的是，未加以光線照射的第二種腫瘤也消失了。Lin說，未接受光線照射意味著在第二種腫瘤中沒有T細胞被激活，“因此我們應當并不期待它會消失。但是我們認為這種組合能夠激活免疫系統產生將識別第二種腫瘤中的癌細胞的T細胞。它們隨后在體內四處走動，殺死并未接受光線照射的距離較遠的身體部位中的癌細胞。”

【4】Nat Mater：納米藥物能夠喚醒免疫系統殺傷腫瘤

原文：Designer vaccine nanodiscs for personalized cancer immunotherapy

癌癥的治療是目前醫學領域備受關注的領域之一，美國目前有將近1450萬人患有癌癥，同時每年又有1300萬新增病例出現。人工智能的出現為癌癥的治療提供了新的生機。來自密歇根大學的研究者們運用了一種新的方法能夠消除患者體內的腫瘤。這一新型的技術是通過利用大小約為10nm的微型芯片，從而誘導機體殺傷腫瘤細胞。

這些小芯片上裝載著腫瘤特異性的抗原標記，進而導致特異性識別腫瘤抗原的免疫細胞分化與激活。這一新型的療法與已有的免疫檢查點療法藥物聯合使用，能夠有效地清除體內的腫瘤并防止其進一步的發生。到目前為止，該藥物已經在小鼠水平得到了驗證：10天之內能夠完全清除腫瘤。70天后再次給小鼠接種相同的腫瘤也能夠有效地清除。這說明小鼠在接受治療之后能夠形成長期的免疫記憶。當然，在該藥物成功進入臨床以前，我們還有很長一段路需要走。研究者們仍需要在大型動物水平進行進一步的驗證，并最終進行臨床試驗。盡管如此，微芯片技術仍然提高了我們治療癌癥的幾率。

【5】Nature：納米療法對免疫細胞重編程 逆轉自身免疫疾病

原文：Expanding antigen-specific regulatory networks to treat autoimmunity

近日，來自Parvus Therapeutics公司的研究人員通過研究描述了公司新型納米藥物的治療應用，相關研究刊登于國際雜志Nature上，研究者指出，這種新型納米藥物療法可以對白細胞重編程使其成為可以鈍化自身免疫反應并且幫助恢復免疫系統平衡狀態的調控細胞。這種名為“Navacims”的納米藥物由包被有疾病相關的肽類主要組織相容性復合體（pMHCs）的納米顆粒組成，pMHCs可以通過直接結合其抗原受體來改變病理性的T淋巴細胞的行為。研究者Santamaria指出，自身免疫疾病包括1型糖尿病、多發性硬化癥及風濕性關節炎，患者機體中會發生相當復雜的反應，最終引發慢性器官炎癥、器官異常，有時候甚至會引發早產兒死亡。而在不抑制機體抵御感染和癌癥的正常免疫反應的前提下，鈍化這些不良的免疫反應目前來講是不太可能的。

本文研究中研究人員就為解決上述問題提供了一種藥物策略，Navacims可以從本質上重編程引發疾病的白細胞來使其轉變成為抑制疾病發生的調節性細胞，從而對多種自然性及實驗性的自身免疫疾病的治療提供策略。研究人員發現，候選藥物Navacims可以有效治療一系列自身免疫疾病，更重要的是其可以以對鼠類細胞同樣的方式來影響人類機體的白細胞，基于研究結果研究者認為Navacims可以為治療包括自身免疫疾病在內的一系列疾病提供一種治療性的平臺。研究者Santamaria的工作是研究引發1型糖尿病的免疫系統失調發生的機制，他認為這種新型納米藥物療法可以有效幫助治療相關的自身免疫疾病。目前Parvus公司向同其它大型的制藥公司建立合作關系，共同進行流水線候選藥物的臨床試驗和商業應用，一旦臨床試驗成功，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療一系列疾病。

【6】PNAS：新型納米療法能夠幫助治療所有過敏反應

原文：Biodegradable antigen-associated PLG nanoparticles tolerize Th2-mediated allergic airway inflammation pre- and postsensitization

不管是花粉熱，食物過敏或者是哮喘，毫無疑問，我們的免疫系統如果不能正常工作的話，將會是一種很殘酷的經歷。因此，當我們聽到科學家們開發出一項新的技術，能夠將所有類型的過敏反應都終結了的時候會如此的喜出望外。其實該技術的原理很簡單，就是將那些無害的過敏原，比如花生，花粉等等變成我們的朋友而非敵人。這一新型的技術利用一種納米顆粒將過敏原偽裝成“特洛伊”木馬逃脫免疫系統的檢查，從而將其歸類為“無害”物質。目前這一技術僅僅在小鼠水平進行了驗證，在沒有進一步的試驗結果之前不會投放市場，因此也不要高興得太早。不過，相同的技術目前正在用于治療自體免疫疾病的臨床試驗，所以說還是很有希望的。

這是一項獨特的療法”，該研究的首席作者，來自西北大學的Stephen Miller說道：“根據我們希望消除的過敏反應類型，能夠將納米顆粒與特定的免疫原進行隨意組合。該結果展示了一項針對過敏患者的長期治療方案，這將會代替肺部過敏患者長期用藥的不便現狀”。

【7】Adv Funct Mater：基于金納米顆粒的轉運體系將引發DNA疫苗運送變革

原文：Electrically Oscillating Plasmonic Nanoparticles for Enhanced DNA Vaccination against Hepatitis C Virus

研究人員開發了一種使用金納米顆粒將藥物輸送到細胞內的新方法，這些金納米顆粒可由電信號激活，發生振動并在細胞膜上形成孔洞，從而將重要的治療性分子（如DNA、RNA和蛋白質等）輸送到細胞內。與其他方法不同的是，這種方法并不將藥物與納米顆粒結合在一起，這大大提高了藥物療效。這個由布萊根婦女醫院的副教授Hadi Shafiee博士領導的研究團隊與論文第一作者Mohamed Shehata Draz博士一起評估了使用這項技術向小鼠體內輸送抗丙型肝炎病毒的DNA疫苗的療效。他們發現這種方法可以誘發強烈的免疫反應。更重要的是，Shafiee及其同事在三個月的實驗周期里未檢測到任何毒性跡象。

研究人員對DNA疫苗的興趣越來越濃厚，因為DNA疫苗比傳統疫苗更有潛力，傳統疫苗通常由減毒微生物組成，這些外源性物質可能帶來毒副作用，而DNA疫苗可以顯著降低這種毒副作用，此外DNA疫苗也是一種很有潛力的腫瘤治療方法。盡管Draz、Shafiee及其同事主要將這種新型納米顆粒用于輸送DNA疫苗，他們也強調這種體系在一系列領域都具有良好的應用前景。“這種方法允許我們以一種獨特的方式將藥物輸送到細胞或組織中，這也是這種方法真正令我們興奮的地方。”Shafiee說道，“我們正在積極嘗試使用這種體系輸送其他重要的生物分子，如RNA等。”

【8】Nat Commun：納米醫學方法可提高抗HIV藥物治療效果

原文：Accelerated oral nanomedicine discovery from miniaturized screening to clinical production exemplified by paediatric HIV nanotherapies

來自英國利物浦大學的研究人員進行了一項新研究，他們希望通過納米技術改善對HIV病人的藥物治療。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Communication上。現在對艾滋病的治療需要HIV攜帶者每天口服抗HIV藥物，而由于慢性口服藥物用藥量很大導致出現一些復雜問題，許多病人因各種原因無法遵守抗HIV口服藥物治療。到目前為止臨床上仍然沒有可以用于HIV治療的口服納米治療藥物，常規的兒童HIV治療藥物也幾乎不可用。研究人員分析了一個兒童藥物配方，該配方利用高濃度酒精溶解抗逆轉錄病毒藥物lopinavir。

借助新開發的快速小規模納米醫學篩選方法，研究人員找到了一種新型水溶納米治療方法，這樣就可以在兒童藥物中不再使用酒精作為溶劑。這項研究目前正在進行臨床試驗，臨床前研究結果發表在國際學術期刊Nature Communication上。文章作者Owen教授表示：“我們的方法有望克服目前抗逆轉錄病毒治療面臨的一些挑戰，包括高劑量給藥達到體內的有效濃度以及急需為攜帶HIV的兒童找到更好的藥物配方。”另外一位作者Rannard教授補充道：“這項策略對多個治療開發項目都有提示意義，我們希望納米醫學的進步能夠滿足更多的臨床需求。”